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4月8日,国际期刊《细胞·干细胞》发表的一项临床研究结果表明,一种肿瘤样细胞簇(PTCs,简称微肿瘤)模型能够精准预测肿瘤药物疗效,准确率达到89%。这项研究由北京大学未来技术学院副院长、教授席建忠团队,与上海市胸科医院姜丽岩团队、北京大学肿瘤医院吴楠团队、北京协和医院刘洪生团队、河北省肿瘤医院丁翠敏团队、北京基石生命等相关团队联合开展。

但新的问题也随之而来。新疗法的治疗效果往往因人而异,例如治疗黑色素瘤的CAR-T疗法,在临床试验中也会给一些患者带来细胞因子风暴,继而危及生命。由于肿瘤细胞千变万化,人们发现,不会存在一种疗法对所有肿瘤细胞都有效。但哪些疗法能抑制肿瘤,哪些又会导致糟糕的超期进展?在患者试药前,疗效往往难以准确预估。

和肿瘤类器官、肿瘤细胞系、3D打印肿瘤细胞等其他模拟肿瘤细胞的技术体系不同,席建忠团队构建的微肿瘤模型中不仅含有肿瘤细胞,还包括内源性基质细胞、免疫细胞等多种细胞。“不同类别细胞在体内形成生命分子‘联络线’,在我们的微肿瘤模型中仍旧是活跃的。”席建忠说,为了保持这种活跃度,团队进行了大量探索和实践。

最初,团队研究使用的是患者进行检测后,医院用不上的胸腹水、病理检测的剩余样本等。在对这些样本进行了一般流程的质检后,团队开始寻找让肿瘤细胞尽可能维持原状的培养条件。“我们通过分析培养细胞与体内肿瘤组织间的信号通路差异,筛选出各种信号通路调控因子以及小分子抑制剂。”论文第一作者、北京大学未来技术学院博士后尹申意介绍,“配方”的摸索耗费了团队大量时间。细胞表面的膜蛋白约有4000—6000个,细胞与细胞之间的“联络”通道不计其数,包括生长因子在内的小分子物质调配,对于肿瘤簇形成会产生多样的影响。

在海量的试验中,与临床效果相近、让肿瘤离体培养后不失真是研究团队锚定的目标。为此,团队一改在成果转化时才与临床医生合作的既定模式,在开展研究早期就与临床医生开展紧密合作。“我们从患者治疗早期就开展伴随研究,跟踪我们的分析效果与临床治疗效果是否贴合。”席建忠说,构建微肿瘤模型很像训练人工智能大模型,必须要经过临床实践学习和比较才能做到与真实情况贴近。

当摸索的“配方”开始与临床诊疗结果越来越一致时ayx,团队开始对微肿瘤模型开展分析。“我们发现,经过培养后打散的操作,肿瘤细胞会自发凝结成球形,免疫细胞和肿瘤细胞混合的部分则自发凝结成葡萄状、棉花状等各种形态。”尹申意说,“显微镜下能清晰地看到肿瘤与免疫的‘较量’在继续,这表明我们的培养成功做到离体仿真。”

此前,研究团队曾与国内10多家医院开启临床研究,为包括肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌等在内的十几个癌种的诊疗提供精准用药指导服务。“这次研究是我们在非小细胞肺癌患者中开展的一次系统性研究。”席建忠介绍,临床验证的结果进一步证明了团队创新策略的有效性。微肿瘤模型体系抛弃了基质胶在肿瘤细胞培养中的作用,选用其他方式做替代,进一步保留了肿瘤微环境,让预测结果更准确。

为了满足临床需求,团队测试了一系列培养器件基底亲憎水等性质对培养的影响,发展出微型高通量培养和筛选芯片。在此基础上,团队能够在10天内为患者开展100—5000次药物测试。此次研究共为283名患者建立了非小细胞肺癌微肿瘤模型,并以模型为基础开展化疗药物及免疫药物敏感性检测。经临床双盲实验验证,预测药物疗效准确率为89%,充分展现了微肿瘤模型用于个性化精准治疗的可行性。

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